麻省理工学院的研究人员发现了一种启动免疫系统攻击肿瘤的新方法，这可以使癌症免疫疗法用于治疗更多类型的癌症。来源：麻省理工学院新闻，图片来自 iStockphoto

通过结合化学疗法、肿瘤损伤和免疫疗法，研究人员表明，免疫系统可以重新参与破坏小鼠的肿瘤。

免疫疗法是一种通过刺激人体自身免疫系统破坏肿瘤细胞来治疗癌症的有前景的策略，但它只对少数癌症有效。麻省理工学院的研究人员现在发现了一种启动免疫系统攻击肿瘤的新方法，他们希望这种方法可以使免疫疗法用于治疗更多类型的癌症。

他们的新方法包括从体内取出肿瘤细胞，用化疗药物治疗它们，然后将它们放回肿瘤中。当与激活 T 细胞的药物一起递送时，这些受损的癌细胞似乎充当了刺激 T 细胞行动的求救信号。

“当你创造出DNA受损但未被杀死的细胞时，在某些条件下，这些存活的、受伤的细胞可以发出唤醒免疫系统的信号，”主任、David H. Koch 科学教授 Michael Yaffe 说麻省理工学院精准癌症医学中心的成员，麻省理工学院科赫综合癌症研究所的成员。

在小鼠研究中，研究人员发现这种治疗可以完全消除近一半小鼠体内的肿瘤。

Yaffe 和 Darrell Irvine 是该研究的高级作者，他是安德伍德-普雷斯科特教授，在麻省理工学院生物工程和材料科学与工程系任职，同时也是科赫研究所的副主任，该研究今天发表在《科学信号》杂志上。麻省理工学院博士后 Ganapathy Sriram 和 Lauren Milling 博士 '21 是该论文的主要作者。

T细胞活化

目前用于癌症免疫治疗的一类药物是检查点阻断抑制剂，它可以阻止已经“疲惫”且无法攻击肿瘤的 T 细胞。这些药物在治疗几种类型的癌症方面取得了成功，但对许多其他类型的癌症无效。

Yaffe 和他的同事开始尝试通过将这些药物与细胞毒性化疗药物结合来提高这些药物的性能，希望化疗可以帮助刺激免疫系统杀死肿瘤细胞。这种方法基于一种称为免疫原性细胞死亡的现象，在这种现象中，死亡或垂死的肿瘤细胞会发出吸引免疫系统注意的信号。

几项结合化疗和免疫治疗药物的临床试验正在进行中，但迄今为止，关于结合这两种治疗的最佳方法知之甚少。

麻省理工学院的团队首先用几种不同的化疗药物以不同的剂量治疗癌细胞。治疗后 24 小时，研究人员将树突状细胞添加到每个培养皿中，24 小时后添加 T 细胞。然后，他们测量了 T 细胞杀死癌细胞的能力。令他们惊讶的是，他们发现大多数化疗药物并没有太大帮助。而那些确实有帮助的似乎在不会杀死许多细胞的低剂量下效果最好。

研究人员后来意识到为什么会这样：刺激免疫系统的不是死亡的肿瘤细胞，而是死亡的肿瘤细胞。相反，关键因素是被化疗损伤但仍然存活的细胞。

“这描述了用于癌症治疗的免疫原性细胞损伤而不是免疫原性细胞死亡的新概念，”Yaffe 说。“我们证明，如果你在培养皿中处理肿瘤细胞，当你将它们直接注射回肿瘤并给予检查点阻断抑制剂时，那些活的、受伤的细胞就会重新唤醒免疫系统。”

似乎与这种方法最有效的药物是导致 DNA 损伤的药物。研究人员发现，当肿瘤细胞中发生 DNA 损伤时，它会激活对压力作出反应的细胞通路。这些通路发出求救信号，促使 T 细胞开始行动，不仅破坏那些受伤的细胞，还破坏附近的任何肿瘤细胞。

“我们的发现完全符合细胞内的‘危险信号’可以与免疫系统对话的概念，这是 1990 年代 NIH 的 Polly Matzinger 开创的理论，尽管仍未被普遍接受，”Yaffe 说。

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肿瘤消除

在对患有黑色素瘤和乳腺肿瘤的小鼠进行的研究中，研究人员表明，这种治疗完全消除了 40% 小鼠的肿瘤。此外，几个月后，当研究人员将癌细胞注射到这些小鼠体内时，它们的 T 细胞会识别它们并在它们形成新的肿瘤之前将它们摧毁。

研究人员还尝试将破坏 DNA 的药物直接注射到肿瘤中，而不是治疗体外细胞，但他们发现这并不有效，因为化疗药物还会伤害肿瘤附近的 T 细胞和其他免疫细胞。此外，在没有检查点阻断抑制剂的情况下注射受损细胞几乎没有效果。

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“你必须提供可以作为免疫刺激剂的东西，但你还必须释放免疫细胞上预先存在的块，”Yaffe 说。

Yaffe 希望在肿瘤对免疫疗法没有反应的患者身上测试这种方法，但首先需要更多的研究来确定哪些药物和剂量对不同类型的肿瘤最有益。研究人员还在进一步研究受损肿瘤细胞究竟如何刺激如此强烈的 T 细胞反应的细节。

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