圣路易斯华盛顿大学医学院的一项新研究表明，在小鼠和人类细胞中，基于细胞的免疫疗法可能对黑色素瘤有效。到目前为止，这种基于免疫系统自然杀伤细胞的疗法仅用于治疗血癌。图中显示了三个“类似记忆”的自然杀伤细胞（红色）攻击黑色素瘤癌细胞（绿色）。白色区域显示自然杀伤细胞用来破坏肿瘤细胞的有毒分子。来源：南希·马林/费尼格实验室

对血癌有效，自然杀伤细胞也可能对实体瘤有效。

基于增强免疫系统自然杀伤细胞的免疫疗法已有效治疗复发性白血病和其他难以治疗的血癌患者。现在，圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员在小鼠和人类细胞中进行的临床前研究表明，这种基于细胞的免疫疗法也可以有效对抗实体瘤，首先是黑色素瘤，一种皮肤癌如果不及早发现可能是致命的。

该研究于今天（2021 年 6 月 29 日）发表在美国癌症研究协会的期刊《临床癌症研究》上。

近年来，一种称为免疫检查点抑制剂的免疫疗法彻底改变了晚期黑色素瘤的治疗方法。在一个众所周知的例子中，这种免疫疗法成功地用于治疗前总统吉米卡特，他的黑色素瘤已经扩散到他的肝脏和大脑。

但该疗法仅对大约一半的此类患者有效。即使在那些对初始治疗反应良好的人中，也有大约一半会继续对它产生抗药性。因此，研究人员一直在寻找不同的方法来利用免疫系统来攻击黑色素瘤细胞。一种可能性是使用自然杀伤 (NK) 细胞，它是免疫系统抵御危险细胞（无论是癌细胞还是入侵细菌）的第一道防线的一部分。

Todd A. Fehniger，医学博士，医学教授，和他的团队在临床试验中取得了成功，用患者自己的自然杀伤细胞或捐赠者的自然杀伤细胞治疗复发性白血病。NK 细胞从患者或捐赠者的血液中采集，并暴露于一组称为细胞因子的化学信号中，这些信号会激活细胞并让它们记住这种激活。当这些“细胞因子诱导的记忆样”NK细胞被给予患者时，它们在攻击癌症方面更有力，因为它们已经被加速了，正如费尼格所说。

“这些‘加速的’记忆样 NK 细胞可以很好地攻击血癌，”该研究的共同资深作者、在巴恩斯犹太医院和华盛顿大学医学院的 Siteman 癌症中心治疗患者的肿瘤学家 Fehniger 说。“但关于这些细胞是否可用于对抗实体瘤的研究相对较少。这是实体瘤肿瘤学中未满足的需求。我们的研究提供了原理证明，即记忆样 NK 细胞对黑色素瘤的反应比正常 NK 细胞更好，它为这些细胞在晚期黑色素瘤中的首次人体临床试验奠定了基础。”

共同资深作者、医学博士、Kim 和 Tim Eberlein 外科肿瘤学杰出教授 Ryan C. Fields 补充道：“我们希望这也是利用 NK 细胞对抗多种实体瘤的一步。黑色素瘤是一个很好的起点，因为我们知道它对免疫治疗有反应。但由于许多患者没有反应或产生抗药性，我们认为针对免疫系统的不同方面是一种很有前途的策略。”

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在一些黑色素瘤患者中效果很好的标准检查点抑制剂免疫疗法靶向 T 细胞，另一种类型的免疫细胞也经常被用来对抗不同形式的癌症。据研究人员称，对基于 T 细胞的标准疗法反应不佳或停止反应且没有其他选择的患者将是 NK 细胞疗法的良好候选者。

研究人员研究了来自健康人和黑色素瘤患者的人类 NK 细胞，发现细胞因子诱导的记忆样 NK 细胞可以有效治疗患有人类黑色素瘤的小鼠。在许多小鼠中，肿瘤缩小到几乎无法检测到的程度，在为期 21 天的实验期间，在大多数情况下，类似记忆的 NK 细胞阻止了肿瘤复发。虽然正常 NK 细胞也可以减少和控制黑色素瘤，但它们并没有达到同样的程度。

“我们目前正在设计一项临床试验，以评估这些 NK 细胞在已用尽所有其他治疗方案的晚期黑色素瘤患者中的作用，”Fehniger 说。“我们想研究来自供体的 NK 细胞，以及患者自身的 NK 细胞，以了解细胞因子诱导的记忆样 NK 细胞是否为患有这种侵袭性皮肤癌的患者提供有效的治疗选择。”

基于 NK 细胞的免疫疗法可能比其他基于细胞的免疫疗法更安全，因为 NK 细胞不会引发细胞因子风暴，就像在通常用于血癌的 CAR-T 细胞疗法中有时看到的那样，NK 细胞也不会导致移植物抗宿主病，有时在干细胞移植之后。

“即使在 10 年前，我们也没有针对晚期黑色素瘤的有效疗法——就像今天缺乏针对胶质母细胞瘤或晚期胰腺癌的疗法一样，”在 Siteman 治疗患者的外科医生菲尔兹说。“检查点免疫疗法彻底改变了黑色素瘤的治疗方法，但我们仍然对 50% 的反应率不满意。我们想要做得更好，而这种 NK 细胞疗法是一种很有前途的方法。未来，我们或许能够将基于 NK 细胞的疗法与检查点抑制相结合，以获得更好的反应。”

Fehniger 和他的同事与华盛顿大学技术管理办公室合作，将细胞因子诱导的记忆样 NK 细胞技术授权给一家名为 Wugen 的公司。Fehniger 是 Wugen 的联合创始人，并在其科学顾问委员会任职。

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