内脏脂肪支持各种基本功能。然而，当它过多时，它会产生不健康的蛋白质和激素水平，对邻近的组织和器官产生负面影响。在这项研究中，作者揭示了第一个已知的神经免疫过程，大脑信号通过该过程指导内脏脂肪储存中的免疫功能。来源：@dustinhumes_photography
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开创性的小鼠研究为减少与心血管疾病和多种癌症相关的内脏脂肪储存提供了新的治疗途径。
肥胖与至少 13 种癌症有关，其中包括两种最常见的癌症（乳腺癌和结肠直肠癌），以及心血管疾病，心血管疾病仍然是全球主要的死亡原因。
最有害的肥胖类型是由所谓的“深层”脂肪过度堆积引起的。与直接位于皮肤下方、深层或“内脏”的脂肪储存相反，脂肪储存位于我们的腹腔内，它们包裹着重要的器官。在正常量下，内脏脂肪支持各种基本功能，例如生殖。然而，当它过多时，它会产生不健康的蛋白质和激素水平，对邻近的组织和器官产生负面影响。
“过多的内脏脂肪非常危险，同时也很难消除，”葡萄牙 Champalimaud 研究项目的首席研究员兼联合主任 Henrique Veiga-Fernandes 解释道。“在这个项目中，我们的团队着手探索自然减少它的机制，希望发现潜在的临床应用。”
该团队的探索证明是成功的。这项小鼠研究的结果于 2021 年 8 月 18 日发表在《自然》杂志上，展示了第一个已知的神经免疫过程，大脑信号通过该过程指导内脏脂肪储存中的免疫功能。这一发现为对抗肥胖和肥胖相关疾病提供了几种新方法。
对深层脂肪的深入调查
内脏脂肪可能看起来像一个均匀的黄色肿块，但它实际上是一个复杂的、异质的组织。除了脂肪细胞，它还含有神经纤维和许多不同的细胞类型，包括免疫细胞。该团队对一种称为 ILC2s（2 型先天淋巴细胞）的免疫细胞特别感兴趣。
“ILC2对许多组织和器官的各种免疫功能至关重要，包括维持脂肪组织的整体健康。然而，我们不知道哪些细胞控制内脏脂肪中的 ILC2，以及它们用来交流的分子信息，”该研究的第一作者 Ana Filipa Cardoso 解释说。
实验室先前的结果表明，在肺中，神经系统直接控制 ILC2 的活性。该团队希望在这里找到类似的机制，但相反，他们发现了一些完全不同的东西。“神经元和免疫细胞没有相互交流，”卡多索回忆道。“所以我们调查了组织中的其他候选人，最终遇到了一个相当意外的'中间人'。”
不仅仅是一个空闲的旁观者
值得注意的是，直到最近，内脏脂肪中神经免疫交流的关键介质被认为只是一个旁观者。“直到大约一到二十年前，间充质细胞 (MSC) 一直被广泛忽视，”Veiga-Fernandes 说。“普遍的观点是，它们主要生产组织的支架，其他细胞将在其上‘工作’。然而，科学家们后来发现 MSCs 发挥着多种重要的积极作用。”
通过一系列复杂的实验，研究人员确定了指挥链和所有步骤之间交换的分子信息。“它从 MSC 上的神经信号开始。然后 MSC 向 ILC2 发送消息，ILC2 通过命令脂肪细胞对其脂肪代谢进行排序来响应该消息，”Cardoso 清晰地总结道。
“就好像神经细胞和免疫细胞说的不是同一种语言，而 MSC 充当翻译者，”Veiga-Fernandes 补充道。“从更大的背景来看，这确实是有道理的。间充质干细胞有效地构成了组织的‘生态系统’，因此它们非常适合微调其他细胞的活动。”
一切从大脑开始
现在该团队确定了局部脂肪燃烧回路，他们支持梯子，首先询问是什么驱动了内脏脂肪储存的神经活动。
“内脏脂肪内的神经纤维属于所谓的周围神经系统。它负责各种生理过程，例如调节血压，”Cardoso 解释说。“但周围神经系统不是老板。它由大脑所属的中枢神经系统驱动。所以我们接下来问‘哪个大脑结构处于指挥链的最顶端？’”
该团队确定了下丘脑内的一个区域（称为 PVH）作为来源。这种结构位于大脑底部附近，是从新陈代谢到生殖、胃肠道和心血管功能等一系列过程的控制中心。
“这一发现非常重要，”Veiga-Fernandes 说。“这是第一个将大脑信息转化为肥胖相关免疫功能的跨体神经元回路的明显例子。它也提出了许多新问题。例如，什么触发 PVH 发出“燃脂”命令？是否与行为有关，例如吃某些食物或锻炼？还是依赖于内部代谢信号？或两者？这是一块白色的画布——我们不知道它是什么，它非常迷人。”
对抗肥胖的新角度
据该团队称，这些结果为内脏脂肪燃烧操作提供了几种潜在的方法。“我们确定的多步轴为内脏脂肪代谢提供了许多接入点。我们现在可以开始思考如何利用这些新知识来对抗内脏肥胖，从而降低患心血管疾病和癌症的风险，”Cardoso 指出。
Veiga Fernandes 补充说，这些努力已经在进行中。“这是我们目前正在追求的东西。不是在继续专注于基础研究问题的实验室，而是在一家名为 LiMM Therapeutics 的初创公司的背景下，该公司位于尚帕利莫未知中心。”
“像这样的项目中最具挑战性的事情是你真正在前沿工作。这不再是免疫学，也不是神经科学。你必须掌握跨学科或多学科的技术、方法和途径。其中一些甚至不存在，您必须从头开始开发它们。然而，与此同时，概念上的挑战令人振奋。我们真的在冒险进入未知领域，”Veiga-Fernandes 总结道。
