一项研究表明氨基酸序列相同但在功能上有所不同
蛋白质的“沉默密码”影响细胞的运动方式——“在全球哲学层面，这扩展了我们对遗传密码的理解”
铁素体-碳与合金元素溶解在a-fe中的固溶体。亚共析钢中的慢冷铁素体呈块状，晶界比较圆滑，当碳含量接近共析成分时，铁素体沿晶粒边界析出。
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尽管具有非常相似的氨基酸序列，但两种形式的蛋白质肌动蛋白在体内具有不同的作用。Penn Vet 领导的一个团队表明，不同形式之间核苷酸编码序列的差异影响了它们的功能，影响了蛋白质产生的速度，进而影响了细胞运动。图片来源：Kashina Lab/宾夕法尼亚大学，由荧光显微镜拍摄
宾夕法尼亚大学领导的一项研究表明，尽管氨基酸序列几乎相同，但两种形式的蛋白质肌动蛋白由于其不同的核苷酸序列而在功能上有所不同。
蛋白质肌动蛋白无处不在，对生命至关重要。在哺乳动物中，每个细胞都表达其两种形式，β-肌动蛋白和 γ-非肌肉肌动蛋白。尽管有不同的作用，但这两种形式几乎相同，共享其 99% 的氨基酸序列。
宾夕法尼亚大学兽医学院的 Anna Kashina 及其同事的研究表明，与科学教条相反，控制这些蛋白质在细胞中的离散功能并不是氨基酸序列的微小差异。相反，它们的核苷酸序列——构成它们的DNA编码序列的“字母”，在两种形式之间相差大约 13%——负责它们在生物体生存和细胞迁移中的个体作用。
在一项新研究中，研究人员解释了原因：β-肌动蛋白 mRNA 比 γ-肌动蛋白更快地转化为蛋白质。这两种形式都有助于细胞移动，但β-肌动蛋白更快的速度似乎会导致细胞更强烈地附着在基质上，从而减慢细胞运动。
“在全球的哲学层面上，这扩大了我们对遗传密码的理解，”Penn Vet 的生物化学教授和该研究的资深作者 Kashina 说，该研究发表在 eLife 杂志上。“我们过去认为核苷酸的作用是编码氨基酸，但现在我们发现，实际上，具有相同氨基酸序列的蛋白质具有不同的翻译速率，这会影响它们的功能。”
Kashina 使用术语“沉默代码”来指代这些核苷酸差异的影响。在早期的工作中，她的团队表明，在小鼠中，编辑氨基酸序列但保持沉默的核苷酸密码可能会导致 γ-肌动蛋白在体内表现得像β-肌动蛋白。通常，缺乏β-肌动蛋白的小鼠会在出生前死亡，但研究人员表明，对β-肌动蛋白基因进行基因编辑，使其具有与γ-肌动蛋白相同的氨基酸序列，由于核苷酸差异，小鼠得以存活。
早期论文的一项发现，也发表在eLife 上，激发了这项新工作。在较早的研究中，研究人员发现 β-肌动蛋白RNA的核糖体密度比 γ-肌动蛋白高得多。核糖体对于从 RNA 合成蛋白质至关重要，这导致科学家们假设这种蛋白质翻译率的差异可能是 γ 和 β-肌动蛋白之间不同功能的原因。
为了验证他们的想法，他们使用细胞系仅表达小鼠细胞中 β 和 γ 肌动蛋白的编码部分，以及它们的编辑版本：被编辑为具有与 γ 相同氨基酸序列的 β 肌动蛋白-肌动蛋白，反之亦然γ-肌动蛋白。
当在伤口愈合实验中进行测试时，研究人员发现核苷酸序列对于确定肌动蛋白促进细胞运动的速度至关重要。仅表达典型β-肌动蛋白的细胞以典型的速率迁移，但表达γ-肌动蛋白的细胞移动速度是原来的两倍。含有经过编辑的肌动蛋白版本的细胞证明这种差异是核苷酸序列依赖性的。β-肌动蛋白被编辑以使 γ 的氨基酸序列像表达 γ-肌动蛋白的细胞一样移动，而带有 γ-肌动蛋白的那些被编辑以使 β-肌动蛋白的氨基酸序列以表达 β-肌动蛋白的细胞的速度移动。
这些结果让研究人员感到惊讶，因为他们预计 β-肌动蛋白 mRNA 中更高密度的核糖体可以支持更快的翻译，从而更快地运动。事实上，当他们测量单分子水平的翻译速率时，他们发现 β-肌动蛋白的翻译速度大约是 γ-肌动蛋白的两倍。
“我们原以为更快的翻译意味着更快的移动，”Kashina 说，“而这不是我们发现的。我们花了很长时间来解释原因。”
他们最终发现，尽管 β-肌动蛋白的亚基可以比 γ-肌动蛋白更快地提供，但这种速度会损害细胞迁移速度。
“我们发现，供应它的速度越快，细胞附着在基板上的效果就越好，”Kashina 说。“它创造了适当的牵引力，这对于正常迁移至关重要。如果您没有足够快地提供它，电池将无法正确连接并开始滑动。这解释了我们看似违反直觉的结果。”
Kashina 及其同事计划继续探索核苷酸序列的作用，包括为什么进化力量会导致产生这种类似形式的肌动蛋白，以及“沉默密码”是否在其他蛋白质中起作用。
“我们认为这是一个更大的故事的一部分，”Kashina 说。“我们相信肌动蛋白并不是唯一以这种方式表现的蛋白质。人类基因组中有许多蛋白质家族，它们包含由不同基因编码的高度相似的蛋白质。这种无声的密码也可能在这些家庭中发挥作用。”
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